Сегодня диагноз целиакии ставится на совокупности клинических данных, результатов гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки и серологических маркеров в соответствии с ранее принятыми международными и отечественными протоколами . Характерными гистологическими признаками заболевания являются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, углубление крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, повышенная митотическая активность эпителия. Среди серологических маркеров наиболее широко в настоящее время используется определение антител к тканевой трансглутаминазе (АТТГ), повышенный титр которых с высокой степенью вероятности указывает на целиакию. Тем не менее, однозначных патогномоничных тестов на целиакию нет, и в случае атипичных форм заболевания могут возникать серьезные диагностические затруднения. В связи с этим алгоритмы диагностики целиакии постоянно обсуждаются среди специалистов в этой области. Одна из постоянных тем этих дискуссий — можно ли отказаться хотя бы у части больных от проведения биопсии слизистой оболочки тонкой кишки, заменив ее, например, достоверными серологическими тестами.
Так, в своем исследовании H. Clouzeau-Girard и соавт. показали, что сочетание положительных результатов типирования на характерные для целиакии гаплотипы HLA DQ2/DQ8 и серологических маркеров (в частности, АТТГ) характеризуется высокими чувствительностью (98,8%) и специфичностью (96,2%) в отношении целиакии. Следовательно, по мнению авторов, у тех больных, у которых данное сочетание будет выявлено, от биопсии можно отказаться .
Эта идея легла в основу нового алгоритма диагностики целиакии, предложенного в январе 2012 года рабочей группой экспертов Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) .
Суть нового алгоритма сводится к следующему. Предположив на основании клинических данных возможность целиакии, врач назначает пациенту определение в крови АТТГ класса IgA, а также общего содержания IgA в крови. Последнее необходимо для исключения ложноотрицательных результатов у больных с селективным дефицитом IgA. Если указанный иммунодефицит имеет место (т. е. выявлено низкое содержание общего IgA и АТТГ), следует провести определение АТТГ класса IgG или других достоверных серологических маркеров заболевания (IgG-антитела к деамидированным пептидам глиадина (АДПГ) или антиэндомизийных (АЭМА) антител). Низкое содержание перечисленных антител у пациентов без иммунодефицитного состояния позволяет с высокой степенью вероятности исключить целиакию. В то же время при наличии отчетливой клинической симптоматики все-таки рекомендуется проведение биопсии слизистой оболочки тонкой кишки и HLA-типирования с целью определения характерных для целиакии гаплотипов DQ2 или DQ8.
Высокие титры (более чем 10-кратное превышение нормы) серологических маркеров указывают на высокую вероятность целиакии, а следующим этапом является определение в крови АЭМА и HLA-типирование. Положительные результаты указанных тестов подтверждают диагноз целиакии. В этом случае биопсия слизистой оболочки тонкой кишки не требуется. В случае низких титров серологических маркеров, определяемых на первом этапе обследования, а также при неоднозначных результатах, полученных на втором этапе, показано проведение биопсии, которая позволяет вынести окончательное суждение, есть ли у пациента целиакия или нет.
Для лиц с подозрением на целиакию, но без явных клинических ее проявлений на первом этапе обследования рекомендуется проведение HLA-типирования и в случае отсутствия гаплотипов DQ2 или DQ8 целиакия представляется маловероятной. Наоборот, в случае их выявления показано определение серологических маркеров (АТТГ) и в случае превышения нормы в 3 и более раз следует провести исследование на АЭМА. Положительный результат последнего является показанием для биопсии слизистой оболочки тонкой кишки.
Обсуждая представленный экспертами алгоритм, нельзя не отметить его относительную сложность, особенно с точки зрения внедрения его в отечественных условиях. С другой стороны, не все гастроэнтерологи готовы отказаться от биопсии слизистой оболочки тонкой кишки, даже в отдельных случаях опасаясь пропустить заболевание. В настоящее время алгоритм не только широко обсуждается, но его эффективность проверяется в мультицентровых исследованиях. Время даст ответы на возникшие вопросы, но сегодня биопсию и определение АТТГ обоих классов (IgA и IgG) в большинстве случаев можно считать оптимальным диагностическим выбором.
Одновременно с разработкой алгоритмов идет поиск принципиально новых диагностических маркеров целиакии, а ранее известные методы диагностики совершенствуются. В качестве дополнительного (а иногда и альтернативного определению АТТГ) серологического метода исследования может быть рекомендовано определение в крови АДПГ, относительно недавно вошедшего в широкую клиническую практику.
По данным W. Sakly и соавт., которые обследовали большую группу детей и взрослых больных целиакией, чувствительность IgG и IgA АДПГ составляет 94% и 97% соответственно, по сравнению с 96% АЭМА и АТТГ. Специфичность АДПГ — 93,6% при определении IgG и 92% — IgA. Специфичность АЭМА и АТТГ по результатам данного исследования составляет 100%. Положительные результаты определения IgG и IgA АДПГ наблюдались значительно чаще у больных целиакией, по сравнению с лицами в контрольной группе (94%, по сравнению с 4,4%, p < 10-7 и 97%, по сравнению с 8%, p < 10-7), одинаково как у детей, так и у взрослых (94% и 95,5% для IgG и IgA соответственно) .
По результатам метаанализа, в ходе которого были проанализированы результаты обследования 3110 пациентов (1876 с целиакией и 1234 без целиакии) информативность серологических методов на сегодняшний день представляется следующим образом. Чувствительность и специфичность определения IgA-АЭМА, также как и IgA-АТТГ, превышает 90% в большинстве исследований. При определении IgA-АДПГ чувствительность в различных исследованиях колеблется от 80,7% до 95,1%, а специфичность — от 86,3% до 93,1%. В случае определения IgG-АДПГ чувствительность варьировала от 80,1% до 98,6%, а специфичность — от 86% до 96,9% .
Результаты многочисленных исследований, направленных на определение места в диагностическом алгоритме целиакии различных серологических тестов, носят несколько противоречивый характер, хотя в целом можно говорить о сходной диагностической значимости определения АТТГ и АДПГ .
Известно, что традиционные серологические тесты менее эффективны для диагностики целиакии у детей младше 2 лет. Так, по данным M. Maglio и соавт. у детей младше 2 лет высокий уровень антиглиадиновых антител (АГА) класса IgA (АГА-IgA) может быть выявлен в 89% случаев, а АГА-IgG — 94%, а у детей старше 2 лет — 67% и 84% соответственно. Что касается АЭМА и АТТГ, эти значения составляют 88% и 87% соответственно, для детей младшей группы, но соответственно 88% и 96% — старшей . Представленные данные указывают, что ранее исключенные из алгоритмов диагностики целиакии АГА могут обрести «новую жизнь» для диагностики этого заболевания у детей младшего возраста.
В этом отношении интерес представляет работа A. Mubarak и соавт., которые включили в свое исследование 212 детей с подозрением на целиакию. Авторы установили, что положительный и отрицательный предиктивный уровень (positive and negative predictive values) для IgA-АДПГ составляет 85–89% и 74–85% соответственно, а для IgG-АДПГ — 85% и 89–91%. Для АЭМА эти значения составляют 77% и 97%, а для АТТГ — 87% и 96% соответственно. Таким образом, в целом использованные в работе серологические тесты представили сходные результаты с некоторым преимуществом определения АТТГ. Иная картина наблюдалась в группе детей до 2-летнего возраста (41 ребенок): 100% положительный и 94% отрицательный предиктивный уровень был установлен как для АДПГ, так и АТТГ. Для АЭМА эти показатели составили 96% и 93% соответственно. На основании этих результатов можно сделать вывод, что для детей младше 2 лет определение АДПГ имеет преимущество, по сравнению с АЭМА .
Высокая информативность определения АДПГ была также продемонстрирована при герпетиформном дерматите . Более того, определение АДПГ также эффективно для оценки степени соблюдения диеты больными целиакией . Серологические маркеры целиакии выявляются у 20% родственников первой линии родства, не предъявляющих характерных для заболевания жалоб , что позволяет их использовать для определения групп риска.
Помимо традиционного иммуноферментного ELISA (англ. enzyme-linked immunosorbent assay) метода определения антител в последние годы серьезный интерес привлекает новый быстрый магнито-электрохимический иммуносенсорный метод (rapid magneto-electrochemical immunosensor for CD diagnosis). В данной системе применяются магнитные шарики, покрытые антигенами тканевой трансглутаминазы, связывающие АТТГ в образцах сыворотки и конъюгированные со щелочной фосфатазой IgA в качестве метки . Метод позволяет получить результаты в течение 30 минут при минимальной концентрации антител 390 ng/mL при использовании относительно доступной по стоимости аппаратуре вне специализированной лаборатории. Результаты иссследования сопоставимы с таковыми при проведении традиционного ELISA-теста . Можно предположить интересные перспективы применения данного метода после внедрения его в широкую клиническую практику.
Результаты исследований, посвященных оценке значения видеокапсульной эндоскопии для диагностики целиакии, неоднозначны. По результатам проведенного метаанализа она может быть альтернативным методом обследования этих больных, хотя точность его и оставляет желать лучшего. Основным недостатком метода, безусловно, остается невозможность взятия биопсии и прицельного изучения того или иного участка кишечника. В среднем (по данным метаанализа) его чувствительность составляет 89% (95% доверительный интервал: 82–94%) и специфичность — 95% (95% доверительный интервал: 89–98%). Метод в настоящее время может быть использован в тех случаях, когда обычная эндоскопия невозможна, но дальнейшие работы в этом направлении, безусловно, необходимы .
Перспективным представляется также определение депозитов антител класса IgA к тканевой трансглутаминазе (анти-ТТГ-IgA) в слизистой оболочке тонкой кишки. По данным M. Maglio и соавт., обследовавших значительную группу детей, названные депозиты можно выявить у 96% детей с целиакией, а также у 68% детей с высокими титрами АТТГ, но без атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, но у 12% детей с низким уровнем АТТГ. Авторы рассчитали чувствительность данного теста на уровне 96%, а специфичность — 88%, причем конкордантность выявления депозитов и высокого уровня АТТГ составляет 85% . При этом определение депозитов анти-ТТГ-IgA не повышает эффективность диагностики целиакии в возрасте младше 2 лет, т. к. они обнаруживаются у 73% детей младшей возрастной группы, но у 100% — в старшей .
Таким образом, сегодня диагностический процесс при целиакии по-прежнему базируется на трех ключевых позициях: клинические данные, гистологическая картина и серологические маркеры. Следует признать, что попытка видоизменить этот алгоритм, дополняя его, например, HLA-типированием, позволяет в ряде случаев избежать проведения биопсии, но приводит к некоторому усложнению процедуры.
Вместе с тем HLA-типирование в совокупности с серологическими методами кроме отсутствия необходимости биопсии дает еще и очень высокую чувствительность и специфичность диагностики, что приближает результативность к абсолюту, особенно в сложных случаях. Также следует заметить, что в атипичных случаях, типирование быстро поможет понять причину болезни. Источник:
Источник: С.В. Бельмер «Целиакия : исходы и новые подходы к диагностике» Лечащий врач 08.12.